Od najdawniejszych czasów przez przełęcze Beskidu Niskiego biegły trakty handlowe na południe i wschód. Teren ten jednak był przez dłuższy czas wyludniony kolejnymi najazdami Tatarów. Dopiero Kazimierz III Wielki rozpoczął zasiedlanie tych granicznych terenów, poprzez zrzucenie zależności lennej od chanatu tatarskiego, a następnie kolonizacji i lokacje wsi i miast. Proces ten szczególnie nasilił się po przyłączeniu do Rzeczypospolitej w 1340 ziemi sanockiej (wraz z Grodami Czerwieńskimi). Jednocześnie od XIV w. na teren ten docierały już wcześniej migracje wołoskie (kolonizacja wołoska) oraz sascy osadnicy królów węgierskich Gejzy II i Andrzeja II. Migracje te ostatecznie zakończyły się na przełomie wieków XVI i XVII nadając ostateczny kształt narodowościowy tym terenom do roku 1772. 

W 1657 przez Beskid Niski przeszły wojska Rakoczego. W latach 1768–1772 Beskid Niski stanowił ważny obszar w czasie konfederacji barskiej – szczególnie w jej późniejszym okresie, po upadku Krakowa. Od kwietnia 1769 do sierpnia 1770 walczył na tych terenach, dowodząc oddziałami konfederatów, Kazimierz Pułaski. Nieliczne już ślady okopów konfederackich można spotkać po dziś dzień, np. w rezerwacie „Okopy Konfederackie” nad Muszynką na obrzeżu Beskidu Niskiego. 

Pasterze wołoscy mieszając się na przestrzeni wieków z ludami ruskimi oraz ulegając wpływom polskim i węgierskim utworzyli nową grupę etniczną zwaną od II poł. XIX wieku Łemkami. 

W 1915 na tych terenach rozegrała się jedna z największych bitew I wojny światowej zwana operacją gorlicką. 

W latach 20. XX wieku w czasie tzw. schizmy tylawskiej spora część Łemków przeszła na prawosławie. 

We wrześniu 1944 z rozkazu Józefa Stalina rozpoczęła się operacja dukielsko-preszowska, która pochłonęła ponad 100 tysięcy ofiar i wyrządziła niezmierne straty w dobytku ludności tych terenów. 

Od 1943 na terenach Beskidu Niskiego działała Ukraińska Powstańcza Armia (UPA), walcząca z Polakami o Zakierzoński Kraj. Kres działalności UPA na tym terenie położyła Akcja „Wisła” w 1947 r. 

Już od 1945 na mocy umowy PRL z ZSRR o wzajemnej wymianie ludności z terenów Beskidu Niskiego przesiedlano na wschód ludność pochodzenia łemkowskiego. Początkowo dobrowolne wywózki, stały się z czasem coraz częstsze i przymusowe i objęły swoim zasięgiem niekiedy nawet całe wsie. Pierwsza faza przesiedleń zakończyła się latem 1946. W 1947 rozpoczęła się Akcja „Wisła”. Władze polskie wywiozły prawie wszystkich Łemków w głąb terytorium Polski, najczęściej na tzw. Ziemie Odzyskane. Nielicznym udało się wrócić dopiero po 1956. 

W XIX w. na terenie Beskidu Niskiego odkryto złoża ropy naftowej. Ich przemysłową eksplorację rozpoczął Ignacy Łukasiewicz – konstruktor lampy naftowej. Teren Beskidu Niskiego stał się pierwszą prowincją naftową na świecie, zwaną Gorlickim Zagłębiem Naftowym. To tutaj zaczęto stosować nowoczesne metody wierceń i poszukiwań ropy naftowej. W Ropiance powstała pierwsza na świecie szkoła ucząca młodych wiertaczy jak bezpiecznie wydobywać ropę naftową, a następnie utworzono ją w Krygu. W niewielkich ilościach ropa naftowa wydobywana jest na tych terenach do dzisiaj. Pola na tych terenach (m.in. Kryg, Dominikowice, Ropianka, Libusza) zdobią kiwony – zabytki przemysłu naftowego. 

Przez zachodnią część Beskidu Niskiego, zwaną Beskidem Gorlickim biegnie Karpacko-Galicyjski Szlak Naftowy. Szlak jest jedną z głównych atrakcji turystycznych regionu, a jego celem jest ukazanie reliktów przemysłu naftowego (m.in. Muzeum Regionalne PTTK w Gorlicach, Muzeum Przemysłu Naftowego i Etnografii w Libuszy, pierwsza na świecie uliczna lampa naftowa w Gorlicach).